[出处] 教育教学论坛_2022年第16期

楚勇

[关键词] 催化转移氢化;研究生教育;实验教学;有机合成

[基金项目] 2019年度上海市科委“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目“抗白血病靶向糖原合成酶激酶3β非ATP结合区的共价抑制剂的成药性研究”（19431900600）

[作者简介] 楚 勇（1972—），男，四川達州人，博士，复旦大学药学院副教授，硕士生导师，主要从事药物化学研究。

[中图分类号] O6-33 [文献标识码] A [文章编号] 1674-9324（2022）16-0001-05 [收稿日期] 2021-08-04

引言

培养研究生除了注重提高其实践能力外，更应该激发其科研兴趣，培养独立探索的精神，以满足国家对高素质创新人才的要求。就化学、药学等相关专业研究生而言，有机合成实验教学是达成此目标的重要手段，其教学内容的选择和设计就显得尤为关键。

大学本科阶段的实验多为基础理论的验证性实验，操作简单，结果固定，不利于调动学生主观能动性和培养创新思维。因此，对于研究生的训练，应该挑选具有多种反应机制的多选择性反应，以促使学生思考不同实验操作对反应进程和实验结果的影响，加深对反应机制的理解。同时，设计基于目标合成的连续实验，由于后续实验的原料来源于前一步实验的产品，故能更好地激发学生学习兴趣，促使其更积极地思考、检验发现的新问题和新现象，从而可能提出更优的解决思路和方案，逐步培养起创新思维。

同时，研究生教学还应该尽量体现新知识、新技能的应用。在教学中引入新的前沿研究成果，不仅可以更加紧密地联系学生实践，满足其课题研究的需要;对于出现的新现象、新结果，教师也能够更深入地与学生一起探讨，引导其查阅资料，探求原因，从而更有效地激发学生的自主学习热情，提升其科研能力。

但是，囿于化学反应特点，有机合成反应通常耗时很长，实验学时却十分有限，因此在上述教学原则的指导下，教学内容的具体设计就极为关键，既要让学生在有限的时间内完成教学任务，又要使实验内容和结果具有一定的灵活性和可控性，以达到激发思考、训练思维的目的。同时，实验操作还应具有一定的普适性和难度，以利于提升学生的实际操作技能，为其学位论文写作与科研工作奠定基础。

氢化还原是有机合成中的重要反应，也是研究生必须掌握的基本技能。氢气是常用的还原试剂，但缺乏选择性，对极性和非极性不饱和键都能还原，对于拓展学生对反应选择性的思维训练尤显不足;同时，氢气具有相当的危险性，须在特种场地使用，不便于学生实验的开展。

催化转移氢化（Catalytic Transfer Hydrogenation，CTH）是近年来迅速发展的一种新的氢化方法。它不使用氢气而是采用有机化合物作为氢源，可在金属催化剂作用下进行氢化还原[1-3]，甚至可在水相中反应[4，5]，应用越来越广泛。CTH反应可以实现对多种不饱和键的选择性还原，对于加深学生对反应选择性的理解十分有益，同时避免了使用氢气导致的安全问题。因此，在学院研究生选修课“高等有机合成实验”的教学中，我们引入CTH反应，并设计了综合性的连续合成实验，以培养学生的创新思维能力，取得了较好的效果。

一、教学设计

（一）氢化体系选择

CTH反应常用供氢体包括醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇等）、烃类（如四氢吡咯、四氢化萘、环己二烯、环己烯等）、甲酸及其盐类[HCOOH/NEt3（TEAF）共沸物、甲酸铵][6-9]、肼（如水合肼、甲基肼等）;常用的金属催化剂包括Pd/C、Ni、Au、Ru、Ir等[10-13];能够选择性还原碳碳双键和叁键，以及含硫、氮、氧的不饱和键，如硝基和芳香基等[14]。异丙醇是应用最为广泛的有机氢源，对上述不饱和键的还原性较好，但选择性稍差[15]。而Pd/C-甲酸铵体系能更好地选择性还原α，β-不饱和酮的共轭双键[16]，且较少影响羰基[17]。

（二）教学目标

采用低毒、廉价、操作方便的甲酸铵作为供氢体，在Pd/C催化下，选择性还原α，β-不饱和酮的碳碳双键，促使学生思考、理解CTH选择性还原的反应机制和产物控制策略，掌握有机金属催化剂Pd/C的使用方法和无氧加热、柱层析分离等有机合成基本技能。

（三）实验试剂与仪器

主要试剂：重蒸苯甲醛、丙酮、氢氧化钠、1M盐酸、二氯甲烷、甲醇、甲酸铵、Pd/C（10%）、层析硅胶（400目）。

主要仪器：磁力搅拌器、滴液漏斗、分液漏斗、回流冷凝管、双排管、单颈烧瓶、双颈烧瓶、气球、翻口胶塞、层析柱。

（四）实验内容与操作

教学内容设计为两步连续合成。首先，通过羟醛缩合反应制备α，β-不饱和酮（1），再以之为原料经CTH还原制备目标物饱和酮（2）。优化后的反应条件可以保证两次实验均能在教学计划规定的4学时内完成（图1）。

在第一次教学中，制备α，β-不饱和酮（1）作为CTH反应的原料。将重蒸苯甲醛2.1 g （20 mmol）和丙酮4.0 mL（54 mmol）、水（2.0 mL）于室温下混合，冰浴冷却搅拌下缓慢滴加20% NaOH水溶液1mL，此时溶液逐渐呈黄色。加完后于25～30℃搅拌15～30分钟，TLC（PE/EA， V∶V 10∶1）监测反应进程，目标产物（1）的Rf值约为0.4。反应完成后，搅拌下滴加1M盐酸调节反应液pH=4，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩有机相后用硅胶柱层析（VPE/VEA=15∶1）分离得产物（1），为淡黄色片状晶体，收率为75%。D54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E

在第二次教學中，利用选择性CTH还原合成目标物饱和酮（2）。在配备回流冷凝管的双颈反应瓶中，依次加入上步反应制备的化合物（1）146 mg （1 mmol）、甲醇10 mL、甲酸铵366 mg （6 mmol）、10% Pd/C 30 mg（0.01 mmol）。用翻口胶塞密闭反应瓶口，冷凝管上口通过翻口胶塞插入一个气球，利用双排管进行3次氮气置换，再将气球中充入适量氮气。反应瓶置于80℃油浴中缓慢回流1～1.5小时，TLC（VPE/VEA=5∶1）监测反应。反应结束后，过滤除去Pd/C，并用少量甲醇洗涤。滤液经真空浓缩至干，用约3g硅胶进行柱层析（VPE/VEA=30∶1）分离，获得无色油状液体，1HNMR鉴定为目标化合物（2），收率71%。

（五）教学引导和讨论

在第一步教学中，重点引导学生分析不同条件对反应机制和目标产物的影响。课前讲解引导学生思考以下问题：影响反应进程的主要因素有哪些？碱浓度、丙酮用量及加料顺序对反应有什么影响？可能的副反应有哪些？如何降低可能的副产物生成？通过讨论，学生能深入理解在羟醛缩合反应中，碱浓度、反应物用量和加料方式都是影响反应进程的重要因素。例如，讨论加料方式的影响，具体分析如下。

碱性条件下，丙酮的α-H首先与碱反应生成碳负离子，再进攻醛的羰基碳发生缩合。当把丙酮滴加到碱和苯甲醛中时，丙酮在反应液中的浓度相对较小，而碱的浓度相对较大，易于使丙酮羰基两侧的α-H都发生反应，生成双碳负离子，从而导致副产物双苄叉丙酮（4）的生成。当改变加料顺序，反向把碱滴加到丙酮和苯甲醛中时，此时反应液中碱的浓度相对较小，丙酮浓度相对较大，更易于生成单碳负离子，从而避免上述副反应，高效生成目标产物单苄叉丙酮（1）。同理，温度和碱浓度越高，越易生成双苄叉缩合副产物（4），但温度和碱浓度太低，反应时间会大大延长。在实际操作的优化条件下，将碱滴加到反应物中，可以很好地控制反应在0.5小时内完成。基于类似的分析，可以促使学生理解不同产物的生成是如何受反应物用量的影响的，从而达到启发思维的目的。

在第二步教学中，重点促使学生思考反应选择性与哪些反应条件最密切相关。课前讲解着重引导学生思考反应物用量、反应时间和催化剂用量对反应选择性的影响。由于实验中供氢体甲酸铵过量，反应时间过长，将进一步还原羰基，可使已生成的目标产物（2）转化成副产物饱和醇（3）。在实际优化条件下，1.5小时即可获得较高产率的目标产物（2）;反应时间延长，则羰基还原副产物（3）逐渐增多，3小时后约占1/4，6小时后则基本完全转化。此外，催化剂的用量也很关键。当Pd/C用量达到60 mg时，1～1.5小时后烯烃和羰基基本都被还原。

Pd/C是有机合成中常用的催化剂，但极易燃烧，其使用具有一定的危险性，正确使用Pd/C也是研究生必须掌握的基本技能之一。为避免Pd/C接触空气，故使用甲醇作为溶剂，并用氮气来保护。实验采用简化装置，各瓶口均用翻口胶塞密闭，通过双排管进行氮气置换后加热。教学中结合反应装置重点演示Pd/C的使用方法和无氧加热操作，尤其须提醒学生必须通过冷凝管上口的胶塞插入一支氮气球，作为受热蒸汽的接收器和反应装置的气压缓冲器，并引导学生思考为什么不能将缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上？通过演示，学生很容易发现，如果缓冲气球插在反应瓶口的胶塞上，当加热回流时，溶剂蒸汽就会很容易进入气球，而不能经过冷凝返回到反应瓶中，极易导致反应瓶中的溶剂蒸干，发生危险。

废催化剂的处理也是实验教学的要点之一。课前讲解须重点强调干燥Pd/C遇高温、明火易燃，因此除去时不能抽滤过干;凡与Pd/C接触的物品均须妥善收集，应用水冲洗或存放于水中;含有Pd/C的废液也要集中存放到指定容器中。

二、教学效果和质量评估

“高等有机合成实验”是学院针对一年级研究生开设的有机实验课程，旨在培养科研兴趣、训练科研思维、提高独立科研能力。

我们选择CTH反应作为教学内容之一，设计了两步连续合成反应。由于下一步实验的原料是上一步实验的产品，每一步反应的成败都可能影响后续实验能否顺利开展，因此每一步实验的结果都很关键，从而促使学生更加细心操作，认真思考。同时，这种基于目标合成的实验设计，其结果具有一定的探索性和不确定性，能够更好地激发学生学习兴趣，帮助他们根据实际结果进行综合思考，拓展新认知，逐步培养出创造性思维能力。

在教学过程中，教师的重点在于强化理论知识对科研的指导作用，通过引导学生分析反应机理，找出影响反应进程的主要因素，从而理解反应条件的优化策略，以此训练学生发现问题、分析问题和解决问题的能力。同时，实验操作中也拓展了多种研究生必备的实验技能，如金属催化剂的使用、无氧加热、柱层析分离纯化等，可以有效提高学生的有机合成操作技巧，为他们的学位科研工作打下一定的基础。

在多年的教学实践中，不同学生时常获得不同的结果，因此他们必须运用理论知识解释各自观察到的现象，甚至常常需要课后查阅文献，以解决出现的问题。在此过程中，学生与教师的互动明显增强，其学习兴趣大幅提高。学生普遍反映，通过这些实验训练，他们不仅能较快掌握以前没有接触过的多种合成技能，尤其重要的是，开始理解如何运用理论知识来分析、解决实际问题，从而触类旁通、举一反三，对顺利进入课题研究工作帮助很大。本实验开展10年来，对研究生创新思维能力的培养发挥了一定的作用，也取得了比较满意的教学效果，达到了课程教学的目标和要求。